BAMLANIVIMAB 700 mg-20 mL (35mg-mL), solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 20 ml

Pour être éligibles au traitement, les patients doivent être en capacité de recevoir le traitement dans un délai maximum de 5 jours après le début des symptômes.

En l'absence de disponibilité d'association d'anticorps monoclonaux, le bamlanivimab en monothérapie est indiqué pour le traitement des formes symptomatiques légères à modérées de COVID-19 chez les adultes ayant un test virologique de détection du SARS-CoV-2 positif, et étant à risque élevé d'évolution vers une forme grave de COVID-19 à savoir les populations suivantes telles que définies par l'ANRS-Maladies Infectieuses Emergentes:

-       Les patients ayant un déficit de l'immunité lié à une pathologie ou à des traitements :

• Chimiothérapie en cours,

• Transplantation d'organe solide

• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

• Maladie rénale avec DFG <30 mL/min ou dialyse

• Lupus systémique ou vascularite avec traitement immunodépresseur

• Traitement par corticoïde >15 mg/semaine

• Traitement immunodépresseur incluant rituximab

• Fibrose pulmonaire idiopathique

• Pathologies rares du foie

• Myopathies avec capacité vitale forcée <70%

• Autres pathologies rares définies par les filières de santé maladies rares (FSMR)

-       Les patients de plus de 80 ans

La population cible est susceptible d'évoluer en fonction de l'état des connaissances scientifiques et du contexte épidémiologique.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Patient nécessitant une oxygénothérapie du fait de la COVID-19

Patient ayant une forme sévère de la COVID-19

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le numéro de l'ATU et les numéros de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient.

Hypersensibilité/réactions liées à la perfusion

Des réactions graves d'hypersensibilité incluant des réactions liées à la perfusion et des réactions anaphylactiques pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été observées avec les anticorps monoclonaux y compris avec le bamlanivimab pendant et au décours de l'administration. Les signes et symptômes suivants ont été décrits : fièvre, frissons, difficulté respiratoire, arythmie cardiaque (e.g. fibrillation auriculaire), nausées, vomissement, céphalées, bronchospasme, hypotension, hypertension, angioedème, éruption cutanée, prurit, myalgies, confusion et vertiges.

Aussi, il convient de toujours disposer d'un traitement médical approprié et de surveiller de manière rapprochée les patients pendant toute la durée de la perfusion et pendant au moins une heure après l'arrêt du traitement.

En cas d'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative ou de réaction anaphylactique, arrêter immédiatement l'administration et instaurer un traitement approprié.

Des études cliniques évaluant la sécurité d'emploi du bamlanivimab sont en cours. A ce jour, environ 3000 sujets ont reçu une administration de bamlanivimab seul ou en association dans le cadre de son développement clinique. On dispose à ce stade des données chez 309 patients ayant reçu bamlanivimab en monothérapie dans l'étude BLAZE-1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Par ailleurs, le bamlanivimab fait l'objet d'un programme compassionnel au niveau international.

Dans les territoires où la circulation des variants pouvant impacter l'efficacité de la monothérapie par bamlanivimab est importante, le résultat du test de criblage est nécessaire avant l‘administration du traitement

Grossesse

Bamlanivimab n'a pas été étudié chez la femme enceinte ou allaitante.

Il n'y a pas eu d'étude réalisée chez l'animal permettant d'évaluer les effets du Bamlanivimab sur les fonctions de reproduction et de développement.

Bamlanivimab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour la mère et le foetus.

Allaitement

On ne sait pas si le Bamlanivimab est excrété dans le lait maternel.

Fertilité

Il n'y a pas eu d'étude chez l'animal permettant d'évaluer les effets du Bamlanivimab sur la reproduction.

Il est peu probable que le bamlanivimab ait un effet direct ou indirect sur les enzymes métabolisant les médicaments. Des interactions pharmacocinétiques (PK) avec des médicaments principalement éliminés par voie rénale ou métabolisés par les enzymes CYP450 ne sont pas attendues.

Bamlanivimab est un anticorps monoclonal (AcM) qui est en principe éliminé via une dégradation protéolytique en acides aminés. Il ne devrait pas être éliminé intact dans l'urine ni métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 dans le foie. Une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas modifier la PK du bamlanivimab.

Si jugé nécessaire en cas d'infection post-vaccination contre le SARS-CoV-2, chez des patients répondant aux critères prédéfinis, Bamlanivimab pourra être administré en tenant compte de l'absence de données spécifiques à ce jour dans cette situation.

Le traitement doit être administré et supervisé par un professionnel de santé qualifié dans un établissement de santé.

Posologie

Le traitement doit être initié le plus rapidement possible après l'obtention du test virologique positif et dans la mesure du possible* du résultat du test du criblage, dans un délai maximum de 5 jours après le début des symptômes. La dose recommandée de bamlanivimab est une perfusion unique de 700 mg par voie intraveineuse administrée sur une durée de 60 minutes.

* Dans les territoires où la circulation des variants pouvant impacter l'efficacité de la monothérapie par bamlanivimab est importante, le résultat du test de criblage est nécessaire avant l‘administration du traitement (voir section Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

Pour les modalités d'administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination

Insuffisance hépatique ou rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

A ce stade, l'utilisation du Bamlanivimab est réservée aux patients adultes.

12 mois

Pour la durée de conservation du flacon après ouverture et dilution, voir la rubrique Précautions particulières de conservation.

Avant ouverture

Les flacons doivent être conservés au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C jusqu'au moment de leur utilisation. Conserver le flacon dans son emballage extérieur à l'abri de la lumière. NE PAS CONGELER NI SECOUER.

Manipulation de la solution préparée

Ce produit est sans conservateur ; la solution préparée doit donc être utilisée immédiatement.

· Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, conserver la solution préparée au réfrigérateur pendant 24 heures maximum à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 7 heures maximum à température ambiante (inférieure à 30 °C), si la dilution a été effectuée avec des techniques aseptiques acceptables.

· Si elle est réfrigérée, laisser la solution préparée revenir à température ambiante avant l'administration.

· La durée de conservation inclut la durée de la perfusion.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture, de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

NE PAS CONGELER NI SECOUER la solution pour perfusion de bamlanivimab.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Des doses allant jusqu'à 7 000 mg (10 fois la dose recommandée) ont été administrées dans des essais cliniques sans toxicité dose-limitante. En cas de surdosage, instaurer un traitement de soutien.

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribué.

Mécanisme d'action

Bamlanivimab est un anticorps monoclonal (AcM) IgG1 avec une activité neutralisante dirigée contre la protéine spicule du SARS-CoV- 2, qui bloque la fixation de la protéine spicule aux récepteurs ACE2 humains, empêchant ainsi l'entrée de matériel viral dans les cellules humaines et la réplication virale.

Activités neutralisante in vitro

L'activité in vitro du bamlanivimab contre le SARS-CoV-2 a été mesurée en détectant la neutralisation du virus infectieux dans un modèle dose-réponse utilisant une culture de cellules Vero E6. Il a été montré que le bamlanivimab inhibe la réplication du virus avec une CI50 estimée = 0,03 µg/mL et une CI90 estimée = 0,09 µg/mL.

Résistance antivirale

Il existe un risque potentiel d'échec du traitement dû au développement de variants du virus résistants au bamlanivimab.

Des études de résistance aux anticorps monoclonaux in vitro ont identifié six substitutions d'acides aminés à quatre positions (E484D / K / Q, F490S, Q493R et S494P) dans le RBD de pointe qui a un phénotype résistant au bamlanivimab tel que déterminé à l'aide du SARS-CoV-2 authentique neutralisation, neutralisation des pseudovirus ou évaluation de la liaison.

Selon les données in vitro de neutralisation, la mutation E484K est associée à une résistance au bamlanivimab. Les données disponibles, qui sont susceptibles d'évoluer en lien avec les préconisations des CNR des virus respiratoires, suggèrent un maintien de l'activité du bamlanivimab sur le variant britannique 20I/501Y.V1 (sans la mutation E484K). En revanche, l'activité serait significativement atténuée sur le variant sud-africain 20H/501Y.V2 ainsi que sur le variant brésilien 20J/501Y.V3.

Des investigations sont en cours pour déterminer les mutations pouvant impacter l'activité du bamlanivimab, ainsi que les mutations pouvant émerger sous le bamlanivimab.

Atténuation de la réponse immunitaire

L'administration d'anticorps comporte, en théorie, un risque d'atténuation de la réponse

Absorption

La concentration maximale moyenne (Cmax) du bamlanivimab était de 190 µg/mL (IC à 90 % : 100 à 390 µg/mL) après une perfusion IV de 700 mg pendant environ 1 heure.

Distribution

Le volume moyen de distribution (V) après une dose IV de 700 mg était de 2,83 L et 2,95 L pour les compartiments central et périphérique, respectivement. La variabilité inter-individuelle était de 22,8 % ((% coefficient de variation [CV%]).

Métabolisme

Bamlanivimab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés individuels via les voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.

Élimination

Après l'administration IV d'une dose de 700 mg, la clairance (CL) était de 0,277 L/h (variabilité inter- individuelle : CV de 23,7 %) et la demi-vie d'élimination terminale apparente moyenne était de 17,4 jours (variabilité interindividuelle : CV de 14,2 %). Après l'administration IV d'une dose unique de 700 mg, le bamlanivimab était quantifiable pendant au moins 29 jours.

Populations particulières

L'âge, le sexe, l'origine ethnique, la sévérité de la maladie ou l'inflammation n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du bamlanivimab d'après une analyse de pharmacocinétique de population. Le poids corporel n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du bamlanivimab chez les adultes atteints de COVID-19 sur une plage de poids corporel allant de 41 kg à 173 kg.

Bamlanivimab n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, certains des effets indésirables mentionnés dans la rubrique Effets indésirables peuvent altérer temporairement l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Toxicologie générale :

L'injection par voie intraveineuse de bamlanivimab chez le rat Sprague Dawley, de doses de 175 et 500 mg/kg/dose, une fois /semaine pendant 3 semaines (soit un total de 3 injections) ne s'est pas accompagnée d'effets indésirables, et a été bien tolérée.

Une augmentation légère des polynucléaires neutrophiles a été observée chez les rats mâles, traités aux doses de 175mg/Kg/dose et 500 mg/Kg/dose, ainsi qu'une augmentation de la cellularité lymphoïde dans les ganglions inguinaux chez les rats mâles traités aux mêmes doses.

Génotoxicité/Cancérogénicité :

Aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène du Bamlanivimab.

Toxicité de la reproduction et du développement:

Il n'y a pas eu d'étude réalisée chez l'animal permettant d'évaluer les effets du Bamlanivimab sur les fonctions de reproduction et du développement.

Mode d'administration

La solution pour perfusion de bamlanivimab doit être préparée par un professionnel de santé qualifié à l'aide d'une technique aseptique :

·    Laissez la solution de bamlanivimab se stabiliser à température ambiante avant de la préparer.

· Inspectez visuellement la solution de bamlanivimab à la recherche de particules et de décoloration. Si vous observez des particules ou des décolorations, jetez le flacon.

· Bamlanivimab est administré par perfusion intraveineuse:

Pour administrer la solution diluée:

· Transférer de manière aseptique 20 mL de bamlanivimab dans une poche pour perfusion ne contenant pas plus de 250 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection. Seule une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection doit être utilisée pour la dilution.

· Retournez doucement la poche pour mélanger.

· Administrez la solution diluée à un débit de perfusion maximal de 270 mL / h.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).

La solution est limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune à légèrement marron.

Flacon (verre de type I) de 20 mL de solution avec bouchon en chlorobutyle, opercule d'étanchéité en aluminium et capsule en polypropylène.

Chaque flacon de 20 mL de solution à diluer contient 700 mg de bamlanivimab. Chaque mL de solution à diluer contient 35 mg de bamlanivimab

Bamlanivimab est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

La solution de bamlanivimab contient :

· L-histidine

· Chlorhydrate de L-histidine monohydraté

· Chlorure de sodium

· Saccharose

· Polysorbate 80

· Eau pour préparation injectable